你是否注意到，家中长辈越来越需要我们放慢语速、耐心解释？他们更喜欢调高电视音量，日常对话偶尔也需要我们多重复几遍。

　　这种在老年人群中常见的听力下降，被称为老年性耳聋，或“年龄相关性听力损失”。它是一种进行性、双侧、对称性的听力减退，不仅影响日常沟通，还可能诱发孤独、焦虑和抑郁等心理问题，严重影响老年人的生活质量。随着社会老龄化加剧，老年性耳聋已成为不可忽视的公共健康挑战。

　　图片来源：作者使用 AI 生成

　　尽管这种疾病常见，但具体的分子发病机制此前仍不清晰。近期，中国科学院动物研究所研究员刘光慧、曲静，东南大学教授柴人杰和首都医科大学宣武医院教授王思领衔的合作团队，通过灵长类动物模型与单细胞核转录组技术，首次发现： SLC35F1 基因在耳蜗毛细胞中的表达下调，是耳蜗衰老的核心分子标志之一。

　　更令人惊喜的是，二甲双胍——这款被广泛用于治疗 2 型糖尿病的常用药物，在此次研究中被发现具备延缓耳蜗老化的潜力，有望为未来听力保护提供新的治疗路径。

　　耳朵老了，是从哪里开始的？

　　当前研究普遍认为，耳蜗衰老是造成老年性耳聋的主要原因。但由于耳蜗结构极为复杂，细胞类型高度异质，再加上获取人类耳蜗样本的难度极高，使得我们对其衰老机制的理解长期受限。在本项研究中， 科学家借助与人类生理特征高度相似的非人灵长类动物——食蟹猴，系统性地描绘了耳蜗衰老从组织形态到分子表达的关键变化。

　　组织病理结果显示，老年耳蜗出现一系列衰老特征：毛细胞数量减少、螺旋神经节神经元加速衰老、炎症损伤增强、血管纹结构萎缩，以及离子转运功能障碍。其中，毛细胞的减少尤为关键。

　　耳朵由外耳、中耳和内耳三部分组成，其中内耳包含负责听觉的关键结构——耳蜗。耳蜗是将声波转化为神经信号的核心器官，其内部盘绕着螺旋器，螺旋器中分布着承担听觉功能的感受细胞——毛细胞。

　　毛细胞是耳朵中感知和传导声音的核心工作单元，分为外毛细胞和内毛细胞两类。外毛细胞相当于“声音放大器”，增强微弱声波信号；内毛细胞则负责将声波转化为电信号，并通过与螺旋神经节神经元的突触连接，将信号传递至大脑进行处理。 由于毛细胞结构精细、极为脆弱，且在人类中基本无法再生，一旦受损便难以修复，导致听力下降。

　　哺乳动物耳朵的结构（图片来源：参考文献[2]）

　　单细胞核转录组技术：

　　揭示耳蜗衰老图谱

　　为深入揭示耳蜗在衰老过程中的分子层面变化，研究人员采用单细胞核转录组测序结合人工智能深度学习模型，对年轻和年老食蟹猴的耳蜗组织进行系统分析。该项技术可逐一读取每个细胞的基因表达活动，从而绘制出耳蜗衰老的高分辨率转录图谱。

　　研究团队成功捕获并注释了耳蜗中稀有但功能关键的细胞群体——毛细胞与螺旋神经节神经元亚群。分析结果显示，随着年龄增长， 这些负责接收和传导声音的关键细胞发生了明显的转录失调，涉及神经炎症、谷氨酸信号通路、离子转运等多个关键通路。

　　不仅如此，耳蜗细胞之间的相互作用也发生显著变化：炎症相关的信号通路在各区域普遍增强，而维持听觉功能所依赖的区域特异性互作则明显减弱，可能引发突触功能障碍，削弱神经信号的传递，从而进一步加速听力退化。

　　关键基因 SLC35F1：

　　耳蜗衰老的“幕后推手”

　　考虑到毛细胞在听觉系统中的关键作用，其衰老相关变化成为研究的重点。转录组分析发现，毛细胞中上调的基因多与细胞凋亡和氧化应激反应相关，而下调的基因则集中在跨膜转运、突触调节和电信号传导等关键生理通路。其中， SLC35F1 作为一类核苷酸/糖转运相关的溶质载体蛋白，在所有跨膜转运基因中下调最为显著。

　　SLC35F1 隶属于转运蛋白超家族，该家族广泛参与细胞营养供给、代谢稳态维持和离子环境调控。然而，其在毛细胞衰老中的具体功能尚未被明确揭示。

　　为验证其在耳蜗衰老中的作用，研究人员在毛细胞系中敲低 SLC35F1，发现该基因下调会显著诱导细胞凋亡。进一步地，他们在小鼠毛细胞中通过腺相关病毒载体特异性敲除该基因，模拟出了老年耳蜗的典型病变表型：毛细胞减少、纤毛结构紊乱、衰老标志物累积和听力功能下降。 这表明，SLC35F1 或是驱动老年性耳聋发病的“幕后推手”。

　　老药新用：

　　二甲双胍能延缓耳蜗衰老

　　此外，该研究还发现，老药二甲双胍可能具有延缓耳蜗老化的作用。此前，该团队已证实二甲双胍具有延缓灵长类多种器官衰老的作用，而此次研究进一步将其“抗衰老效应”拓展至听觉系统。

　　研究人员对老年食蟹猴进行了为期 3.3 年的二甲双胍干预，结果显示其耳蜗的衰老过程被显著延缓。具体表现包括：毛细胞数量增加、血管纹厚度提升以及衰老神经元比例下降。在分子层面，二甲双胍显著抑制了炎症相关基因的表达，同时增强了与声音感知和神经信号传导相关基因的表达水平。

　　灵长类耳蜗衰老的细胞分子机制（图片来源：参考文献[1]）

　　未来可期：

　　听力衰退真的能延缓吗？

　　虽然我们尚未拥有让耳朵“返老还童”的特效药，但随着 SLC35F1 等关键因子的不断揭示，老年听力衰退背后的“谜团”正被科学家逐步破解。未来，围绕这一关键基因展开的干预策略（如基因治疗），有望成为延缓毛细胞退化、预防老年人听力衰退的全新路径。

　　与此同时，作为一款被广泛应用多年的老药，二甲双胍也有望在听力保护领域展现新潜力，为临床延缓老年性耳聋提供更加可行且经济的干预选择。

　　或许在不远的将来，我们真的可以让耳朵“老得慢一点”。

　　转自：科普中国