你可能已经知道，讨厌的蚊子之所以能从十几米外找到你，靠的是“嗅觉导航”。的确，蚊子寻找宿主是一场精密复杂的化学追踪，主要依靠三大类受体：味觉受体（GRs）、气味受体（ORs）和离子型受体（IRs）。这三大类受体分工协作，使包括蚊子在内的昆虫能识别二氧化碳、糖类与苦味物质、挥发性气味如羧酸和胺类等多种线索，并驱动宿主搜寻等关键行为。

　　蚊虫三大受体分工协作意图。（深圳医学科学院供图）

　　此前研究已知，蚊子的三大嗅觉系统中，离子型受体在检测羧酸、胺类、湿度和温度等线索中不可或缺。其中，IR8a 是许多IR的“共受体”，它本身不识别气味，但必须与一个“调谐受体”（如IR75k）配对，才能形成有功能的蛋白质复合体。而IR8a-IR75k复合物，正是蚊虫感知中链羧酸的核心装置。但是，相关问题一直是未解之谜：这个复合物长什么样？它如何区分不同长度的羧酸？气味结合后，信号又是如何传递到通道并打开离子通道的？

　　好消息来了：10月15日，《自然》杂志在线发表了我国科学家的一项重要突破：研究团队以疟疾媒介斯氏按蚊为研究对象，解析离子型受体（IRs）中的IR8a–IR75k复合物在多个功能状态下的高分辨率结构，并首次从原子尺度系统揭示了昆虫IR复合物如何识别宿主皮肤上的羧酸类气味分子，揭示了如何将这一化学信号转化为神经电信号的完整机制。

　　相关论文发表截图。（深圳医学科学院供图）

　　业内同行认为，该成果不仅补齐了“嗅觉导航”机制研究中的关键拼图，也为蚊媒传染病的精准防控提供了潜在的新靶点。

　　找到“嗅觉导航”的关键拼图

　　该成果由深圳医学科学院生物构造与互作研究所潘孝敬团队联合深圳湾实验室柳峰、黄恺团队完成，潘孝敬、柳峰、黄恺为论文共同通讯作者，徐莉、王鑫、全学波为共同第一作者。

　　潘孝敬研究员工作照。（深圳医学科学院供图）

　　据潘孝敬研究员介绍，在昆虫的三大化学感受受体中，IR是结构机制研究长期缺失的一块关键拼图。特别是在蚊虫中，IR参与识别人类皮肤挥发物中的羧酸及胺类等物质，并影响宿主偏好。因此，解析IR的工作机制，既是昆虫感觉生物学中的基础科学问题，也与蚊媒传染病防控密切相关。

　　本研究首次获得昆虫IR/IR共受体（IRco）复合物的全长高分辨率结构，并进一步捕获其配体诱导的开放状态，从而将气味识别、构象变化、通道开启、信号传递多个环节连接成完整的分子过程，为昆虫三大化学感受受体体系补上了长期缺失的关键机制拼图。

　　首次看清昆虫IR复合物的全长组装方式

　　研究团队利用冷冻电镜技术，成功解析了IR8a-IR75k复合物在多种状态下的高分辨率结构：无配体的全长关闭态、壬酸结合的全长开放态，以及壬酸和辛酸分别结合的胞外域结构。结构显示，IR8a-IR75k是一个异源四聚体：两个IR8a构成类似“Y”形的核心支架，两个IR75k分列两侧且彼此不直接接触，提示其可以相对独立地完成配体识别。

　　研究发现，这一组装方式与经典脊椎动物离子型谷氨酸受体明显不同，也与此前解析的昆虫OR、GR体系展现出不同的结构组织原则。酸类分子未结合状态下，复合物跨膜区中央孔道处于收窄状态，为理解IR受体激活前的形态提供了直接结构基准。

　　IR8a–IR75k全长异源四聚体结构及关闭态离子通道。该结构揭示了昆虫IR/IRco复合物独特的组装方式。（深圳医学科学院供图）

　　高分辨结构解析壬酸比辛酸更“诱蚊”的精准分子机制

　　在蚊虫的“嗅觉导航”中，壬酸、辛酸等羧酸类物质是人体汗液和皮脂中的重要成分，也是蚊子判断“附近是否有人”的关键线索。

　　为理解IR如何辨别宿主相关气味的分子机制，研究团队比较了IR8a-IR75k与壬酸和辛酸结合时的高分辨率结构。两种分子都是中链羧酸，结构高度相似，仅相差一个亚甲基，但对受体的激活效力明显不同。

　　结构分析显示，真正承担配体特异性识别的是IR75k。其配体结合口袋位于双叶状配体结合结构域之间。壬酸的羧酸头部通过氢键网络被精准固定，烷基链则被多个芳香族和疏水残基包围；辛酸由于碳链更短，在口袋中采取更弯曲的结合姿态，氢键和疏水作用随之减弱。也就是说，IR75k不仅识别“羧酸”这一化学类别，还会同时“读取”烷基链长度和羧基的空间几何，即使看起来极其相近的气味分子也能够进行区分。

　　IR75k识别NA和OA的分子基础。配体碳链长度与羧基几何共同决定其在结合口袋中的作用方式。（深圳医学科学院供图）

　　探明从“闻到气味”到“打开通道”的结构变化

　　识别气味只是第一步。要形成神经信号，受体还必须把胞外的化学事件转化为跨膜离子流。团队经过长达一年的研究，进一步解析了3.33 Å分辨率的壬酸结合的开放态结构，并与无配体关闭态进行比较，从而直接看清了IR8a-IR75k由“闻到气味”到“打开通道”的结构变化。

　　结构比较显示，NA结合伴随配体结合结构域重排和孔道扩张。（深圳医学科学院供图）

　　研究表明，壬酸进入IR75k结合口袋后，双叶状配体结合结构域发生闭合，其中C叶以近似刚体方式旋转。这个动作通过A344、K460、C603等保守机械连接位点继续向跨膜区（离子通道结构域）传递。

　　尤其值得注意的是，K460与跨膜区之间的短连接结构只有四个氨基酸，却像一根刚性的“分子杠杆”：配体结合引发的上部结构运动经由这段连接结构被放大并传递，牵拉跨膜螺旋向外移和转动，最终使中央孔道扩张并进入开放状态。

　　为验证这一“分子杠杆”模型，研究人员在关键连接位置插入柔性的GSGS序列，相当于给刚性传动结构加上一个“减震器”，结果配体结合与通道开启之间的信号耦联几乎被切断。全原子分子动力学模拟进一步显示，在相同条件下，壬酸结合开放态能够允许钠离子快速通过，而无配体关闭态则没有观察到相应的阳离子通透过程。结构、功能和计算结果由此共同建立了“配体进入口袋—结合结构域闭合—机械连接传力—跨膜螺旋外移—孔道开放”的连续机制。

　　IR8a–IR75k的配体门控机制。IR75k配体结合结构域的闭合通过短机械连接区传递至跨膜螺旋，最终驱动离子通道开放。（深圳医学科学院供图）

　　建立完整结构机制，为精准防蚊提供潜在靶点

　　潘孝敬认为，这项工作的核心意义首先在于基础科学层面。过去，昆虫OR和GR已经有代表性的结构与机制研究，而IR复合物的全长结构及配体门控过程始终缺少关键证据。本研究首次建立昆虫IR复合物从配体识别到通道开启的完整结构机制，使人们能够在同一原子尺度框架下理解昆虫三大化学感受受体体系的异同。

　　这一发现也为理解蚊虫如何利用宿主气味找到人提供了新的分子解释。蚊虫的宿主寻找行为与疟疾等蚊媒传染病传播密切相关。研究揭示的IR75k配体结合口袋、关键识别残基和机械连接位点，为后续开展基于结构的驱避剂、引诱剂或受体调控分子设计提供了潜在靶点。

　　潘孝敬认为，未来若能针对这些关键结构精准干预蚊虫嗅觉信号，有望开发出更加绿色、精准的蚊媒防控新策略。

　　作者：赵永新