锁定石胆酸,他们找到抗衰新可能

2025-01-02 09:39来源: 中国科学报

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  从秦始皇派人前往蓬莱仙山寻求长生不老药,到李白在诗歌中幻想“仙人抚我顶,结发受长生”,可以说,长生不老从古至今都是人类的永恒追求。抗衰老也因此成为生命科学领域的重要研究方向。

  当前,卡路里限制,也就是大众所说的“节食”,一直是生物衰老研究领域的热门话题。然而,对于许多人尤其是老年人来说,长期的饮食控制不仅难以坚持,而且可能带来营养不良和肌肉萎缩等风险。

  中国科学院院士、厦门大学教授林圣彩课题组近日在《自然》发表两篇论文,为这一难题带来了全新的解决思路。他们发现,石胆酸或能模拟卡路里限制的效果,为延年益寿提供新可能。

  石胆酸与“长生不老”

  卡路里限制这一科学节食的理念,常被人们形象地称为“七分饱”——通过适度减少每日的热量摄入,让饮食更加节制,达到健康长寿的目的。

  人们采用各种方法实践这一理念,如“16+8”间歇性禁食法、“5+2”轻断食法,还有提供饱腹感而不含热量的代餐。这些方法虽各不相同,但核心目的都是控制热量摄入,让身体更加轻盈、健康。

  卡路里限制被证实能够延长多种生物体的寿命,因此得到了广泛认可。目前,已有大量能够模拟卡路里限制的药物,如二甲双胍、白藜芦醇和雷帕霉素等。

  然而,机体在卡路里限制中具体发生了什么改变、这些改变产生了什么信号、如何发挥抗衰老的作用,尚未得到完整解释。

  研究团队从饥饿小鼠的血清中找到突破口,通过代谢组学鉴定和逐个排查,最终锁定了卡路里限制的模拟物——石胆酸,并在线虫、果蝇和小鼠中分别验证了石胆酸延缓衰老、延长寿命的作用。

  石胆酸是一种存在于胆汁的次级胆酸,经过肝脏和肠道细菌的两道“加工”后产生,并被肝脏重新吸收,分泌到胆汁中。它就像肝脏里的小小魔术师,将胆固醇转化为一种对身体有益的物质,不仅可以促进脂肪消化和吸收,还能降低胆固醇、调节胆汁酸代谢、促进胆汁分泌。

  在此基础上,研究团队进一步探索,找到了石胆酸的分子靶点——桶状样蛋白3(TULP3)。TULP3在结合石胆酸后,又激活了长寿蛋白家族(SIRT),最终通过汇入该团队2017年发表于《自然》的感知葡萄糖溶酶体通路,激活在延缓衰老中起关键作用的单磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK),从而延缓衰老。

  8年半长跑,数千次筛选

  这项研究经历了8年半的时间。

  林圣彩回忆,团队在筛选上花费了大量时间和精力。在筛选石胆酸时,团队总共筛选了300多种化合物,每种化合物都有不同的性质。团队在查阅大量材料后,确定了每个受试物的浓度范围,经过大量实验、逐个筛选,最终找到了石胆酸。至于石胆酸的靶点,团队更是筛选了1600多个潜在蛋白质,才最后找到TULP3。

  “我特别感谢两篇论文的共同第一作者瞿琦、陈艳和王钰。”林圣彩说,“我也特别佩服他们,有年轻人的拼劲,同时又淡定从容、富有韧性,克服了一系列困难,完成了这个工作。”

  瞿琦2014年进入厦门大学读本科,2016年通过厦门大学“大学生创新训练计划”进入林圣彩实验室学习。从那时起,他就参与了石胆酸及其靶点和机制的研究。

  当在细胞外实验中发现石胆酸不能直接激活SIRT,还需要重新寻找其靶点时,瞿琦并未气馁,而是心无旁骛,又花了3年半时间,最终完成了整个机制的发现工作。

  陈艳和王钰则分别鉴定出石胆酸及其通路在果蝇、小鼠和线虫中的功能,如激活AMPK蛋白、促进小鼠肌肉再生、增强运动能力,并延长果蝇和线虫的寿命。他们和团队成员一起,揭示了石胆酸作为卡路里限制模拟物的潜力,为研究作出了不可替代的贡献。

  林圣彩表示,此次同期刊发的两篇论文是基于同一个主题开展的一系列工作,都是为了弄清卡路里限制有益效果的原因和机制。前一篇报道了石胆酸的发现过程及生理作用,后一篇则研究了石胆酸作用的分子机制。

  从模式动物到人类应用

  目前的研究实验主要聚焦于小鼠、果蝇和线虫这些模式动物,探索石胆酸的潜在益处。那么,石胆酸对高等动物是否同样有效?这一问题仍待实验验证。

  “目前,我们正紧锣密鼓地研究石胆酸对非人灵长类动物食蟹猴的作用,以更快推向人体临床试验。”林圣彩说。他表示,将石胆酸转化为实际可用的抗衰老或治疗药物面临诸多挑战。如何维持石胆酸在体内的有效浓度成为首要难题。直接服用石胆酸会被迅速排出体外,因此需研发一种特殊剂型,确保其持续在体内发挥作用。

  俗话说“是药三分毒”,石胆酸的副作用也是不容忽视的问题。尽管已在初步研究中观察到石胆酸有益,“但它的毒性范围在哪儿、有没有禁忌人群、在灵长类中的实际抗衰老效果有多强,都需要开展进一步研究”。林圣彩说。

  “我们认为石胆酸的应用前景十分广阔,可以作为抗衰老的潜在药物开发。”林圣彩表示,“但是作为科研工作者,我们必须以严谨的心态,全面仔细地了解石胆酸的生理作用和特性,才能最终加快转化。”

  对于此次研究成果,论文评审人David Sinclair破例不匿名,将其评价为一部“杰作”。研究DNA复制的Joe Kates也说:“林圣彩的葡萄糖感知之路将是代谢学史上的丰碑。”

  面向未来,林圣彩心怀期待。“人们将来不用每天节食,很可能只需要吃一点石胆酸,便能起到良好的促健康效果。”(实习生 葛家诺 记者 倪思洁)

[责任编辑: 蔡琳 ]
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