说到动物的再生奇迹
很多人可能会想起壁虎的断尾再生
也有些人会想起来水里的涡虫
或者是宠物市场上能再生的六角恐龙
——墨西哥钝口螈
还有人想起来一些节肢动物
通过蜕皮再生出来肢体
相比之下
哺乳动物的再生能力就相对没那么强
但如果矮子里面拔将军的话
还是有一些能打的
我们熟悉的兔子就是典型的例子
图源：千库网
今天，我们就来看看
北京生命科学研究所王伟团队最新研究
这项研究探究了哺乳动物耳朵和耳廓的再生
和视黄酸密切相关
到底是怎么回事呢？
我们来一探究竟
PART.01
兔子和鼠耳朵
在哺乳动物里面，有些动物耳廓在损坏之后可以再生（出现耳朵的软骨且没有疤痕），但有些动物就只能在伤口愈合后顶着破损的耳朵继续过日子了（留下疤痕，比如智人和小鼠），这些伤口愈合后留下的疤痕，其实是大量肌成纤维细胞在伤口处拼命工作，它们一边分泌胶原蛋白，一边拉扯伤口边缘，让伤口收缩闭合。而兔子则并不会如此，它们的耳廓受损之后会形成芽基然后逐渐长出新的耳朵，小鼠则是因芽基增殖不了，长不成新的耳朵。
兔子耳朵再生，图源 Comparative analysis of ear-hole closure identifies epimorphic regeneration as a discrete trait in mammals
68天后仍有伤的鼠耳朵，图源Comparative analysis of ear-hole closure identifies epimorphic regeneration as a discrete trait in mammals
这背后还得是兔子和小鼠的耳朵再生过程中，它们身体上的成纤维细胞的基因不一样。兔子耳朵愈合时候有芽基。再仔细看看，这和Aldh1a2基因相关。这个基因会合成相应的关键限速酶，且让身体生成视黄酸。
注解：限速酶是在生物代谢过程中，催化反应速度最慢的酶，可以调节代谢途径的总速度。这种酶是代谢中的“指挥家”，它们的活性决定了代谢速度和方向，就如同指挥家决定了指挥的节拍。它的存在让细胞能够根据需求灵活调整化学反应，就像通过调节水管最窄处的水流来控制整条管道的水量。
那么什么是视黄酸？这其实是维生素A的一种代谢产物，和细胞发育密切相关。我们熟悉的维A酸就是典型的视黄酸（全反式视黄酸是它的全名）。
注解：视黄酸还有利于诱导干细胞在体外分化出头发或者表皮细胞。当然视黄酸的水平不能过高也不能过低，还需要和BMP等蛋白信号分子相结合（这种蛋白质是通知相应细胞去生产其他蛋白质的“通讯员”，这一“通讯员”会让掌管的细胞产出其他蛋白质的同时，也有利于调控胚胎发育和器官形成，还可以诱导细胞增殖分化）。摄入足量维生素A可以保证视黄酸足够，其中动物肝脏富含维生素A，胡萝卜，南瓜等植物性食物里面的其他胡萝卜素则可以在摄入后，被人体代谢转化为维生素A。
视黄酸，图为其顺式（左侧）和反式结构（右侧），图源The Usefulness of Retinoic Acid Supplementation during In Vitro Oocyte Maturation for the In Vitro Embryo Production of Livestock: A Review
科学家们发现，常用的小鼠如果外源补充了视黄酸，或者是Aldh1a2相关基因被激活了，那么也会具有再生耳廓的能力。生物的相关基因里面也有增强子序列——增强子是一类DNA序列，是基因自己的“遥控器”，正如遥控器能调节电视的开关声音大小什么的，增强子可以调节基因表达（生产蛋白质）的开关和生产蛋白质的多少，兔子的这个基因的增强子AE1如果导入小鼠基因组内，小鼠体内也可以生成视黄酸。
有相关基因表达的兔子和小鼠耳朵的对比，在视黄酸较低情况下，小鼠耳朵无法再生，图源文章Reactivation of mammalian regeneration by turning on an evolutionarily disabled genetic switch
成纤维细胞，图源pixels.com
而在没有视黄酸补充的情况下，一般情况下小鼠的耳朵不仅长不出来，甚至还会因为Aldh1a2的低表达而导致视黄酸合成缺陷，而疤痕上的成纤维细胞也无法响应，没法让新的组织生成。
PART.02
再生的兽类
当然，可以再生耳廓的哺乳动物并非只有常见的兔子，来自非洲的非洲刺毛鼠Acomys家族的成员也是一个典型的例子。（这是一个生物属名，包括多个物种）。它们除了可以再生耳廓外，甚至可以掉一点皮肉然后也没有留下瘢痕。如果有掠食者咬掉它们的毛或者皮，它们就会通过掉皮掉肉的方式再度生存下来。然后愈合的时候长出新的皮肤和毛囊什么的。
刺毛鼠中的金色刺毛鼠，图源zoochat
甚至可以再生肾脏，部分神经系统，皮肤的刺毛鼠，图源Regeneration in the spiny mouse, Acomys, a new mammalian model
而如果换到心脏那就真心不好说。2011年，德克萨斯大学有研究人员发现新生的小鼠心脏可以在受伤之后形成新的肌肉组织，以此修复心脏——但这个能力会在出生数天之后消失。而成人心脏受损后只能形成永久的瘢痕组织。
注解：也有相关报道，新生儿在心脏受损（例如心肌梗死情况下），心肌细胞可以通过分裂增殖实现完全修复，但此增殖能力在出生几天内会快速消失。
对此，也有科学家开始用转录因子、一些酶什么的去诱导心脏损伤后的成年哺乳动物的心肌细胞增殖下去。2024年，美国圣路易斯华盛顿大学的Lavine团队发现，一种叫IL-1β的炎症信号蛋白会“命令”心脏中的成纤维细胞制造疤痕组织（比如心梗后的瘢痕）。于是他们尝试用这种蛋白的抗体药物（其实是蛋白质，抗体是蛋白质）来阻断信号，就像“拔掉坏开关”一样阻止疤痕形成。虽然在小鼠实验中效果不错，但这类疗法目前还未大规模用于心衰患者，仍需进一步临床试验验证安全性。
PART.03
再生哪家强？
说到这些，我们再看看其他一些动物对于再生、长寿的相关本领吧。常见的观赏鱼和实验用鱼—斑马鱼就是典型的神医。它们可以在心脏受损伤之后通过一系列细胞生物学事件生成新的心肌细胞以及其他类型的心脏细胞。今年青岛华大基因研究院和中国海洋大学的联合团队已经发现斑马鱼的心脏再生过程中细胞类型和基因表达的时空演变规律。当斑马鱼的心脏进入再生过程的时候，一些关于心肌细胞有丝分裂的因子，还有上文提到的视黄酸相关的酶都会在它们的成纤维细胞里面高度富集。
拍摄于北京十里河花鸟市场的斑马鱼
再生心脏的他们，图源Zebra fish as a Smart Model to Understand Regeneration After Heart Injury: How Fish Could Help Humans
更神奇的还得是今年被带上天的涡虫——进入了空间站。早在19世纪就发现如果将它们切碎，它们被切碎的部分也能变成完整的涡虫个体。这背后是它们体内大量的成体干细胞的原因，使得其身体的相关结构可以在干细胞的增殖和分化下再生。这些在微重力下保持活跃，且从受伤到完全再生所用时间短的家伙，在太空的研究中承担了“太空环境是否加速细胞老化”的科学任务。
涡虫再生示意图asbmb.org
2025年春天上天的涡虫，图源腾讯新闻
我们熟悉的墨西哥钝口螈，则是除了在切断四肢以外，还能再生脊髓以及心脏，在成年之后甚至能再生神经细胞从而再生自己的部分大脑。为了研究它们大脑的再生，2022年华大研究院的魏小雨等人甚至使出了“时空组学”大法，就是观察一些受伤的年轻蝾螈，看它们大脑修复过程中，不同细胞在不同时间点和位置上，表达的相关基因。以此了解那些细胞是否制造了帮助大脑再生的相关物质。
墨西哥钝口螈，拍摄于北京朝阳区某宠物店
这项研究发现，这些蝾螈大脑内有33种不同的细胞类型，且大脑在再生过程中，还有新的神经干细胞出现，这些神经干细胞在分化为神经元的过程中，还会表达和蝾螈早期发育阶段（就是刚刚孵化到没有完整的四肢的时候）神经干细胞类似的基因。看样子这些细胞还能“返老还童”。此外，它们受伤的伤口附近会生产大量蛋白质的同时，也有mTOR这种酶会被激活，“提醒”细胞生成相应的蛋白质。
注解：mTOR这种蛋白质全称是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin），可以作为细胞蛋白质合成，新陈代谢等过程的“总经理”。这位“总经理”会负责细胞脂类代谢，蛋白质合成以及维持细胞存活等多个功能。他会基于营养情况和能量情况，氧气水平等因素决定细胞是要加速工作，代谢更多东西，还是“刹车”保命。
看到这里，是不是对它们刮目相看了？
图源：千库网
参考资料：
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18.文献Targeting immune fibroblast cell communication in heart failure
19.上海科普网
20.科学美国人Flatworms Recall Familiar Environs, Even after Losing Their Heads
作者：大清神龙 中国科学院研究生，上海科普作家协会会员
审核：刘颖 李培元
审核专家：李颖超 北京林业大学博物馆科普与社会教育中心主任
来源： 蝌蚪五线谱